Hipócrates, conocido como el padre de la medicina, propuso la Teoría Humoral de la Medicina. Esta teoría indica que el cuerpo está compuesto de cuatro fluidos: la sangre, la flema, la bilis amarilla y la bilis negra. Se pensaba que cualquier desequilibrio de estos fluidos causaba enfermedad. Hipócrates atribuyó el exceso de bilis negra al cáncer. También fue el primero en usar las palabras "carcinos" y "carcinoma" para describir los tumores y así nació el uso del término "cáncer" para referirse a esta enfermedad. La palabra "cáncer" se deriva de la palabra griega "karkinos," o cangrejo. Se piensa que se refiere a la apariencia de los vasos sanguíneos que se parecen a las pinzas de un cangrejo. Hipócrates creía que era mejor el dejar al cáncer quieto por que aquellos que recibían tratamiento no sobrevivían tanto como los que no lo recibían.
El médico italiano Bernardino Ramazzini observa que entre las monjas casi no hay casos de cáncer cervical y existe una elevada incidencia de cáncer de mama. Ramazzini lo atribuyó a una parte esencial de su estilo de vida: la falta de sexo con penetración. Fue un hallazgo clave para comenzar a entender la importancia de los factores hormonales del cáncer
Pocas décadas después de que el uso del tabaco fuese ya popular en Londres, John Hill escribió un libro sobre sus peligros titulado Cautions Against the Immoderate Use of Snuff (Advertencias Frente al Uso Inmoderado del Rapé). Observaciones como esta, que relacionaban el tabaco y el cáncer, llevaron finalmente a realizar estudios epidemiológicos para comprobar que el vínculo era cierto, pero hubo que esperar hasta las décadas de los 50 y 60 del siglo XX.
El médico Percival Pott, del Hospital de San Bartolomé en Londres, descubrió que los deshollinadores desarrollaban con mucha frecuencia cáncer de escroto. La enfermedad se asoció a la acumulación de hollín en esa zona. El estudio de Pott fue el primero de muchos dirigidos a identificar un buen número de enfermedades relacionadas con el trabajo. Estas evidencias condujeron a que las autoridades tomasen medidas para reducir la exposición a carcinógenos en el lugar de trabajo
La mastectomía radical fue llevada a cabo por primera vez por el talentoso cirujano William Halsted. El planteamiento, aplicado al cáncer de mama, se basaba en extirpar no solo la parte aparentemente afectada por el tumor, sino grandes partes del músculo del pecho o la axila. Este tratamiento, que provocaba terribles mutilaciones, se aplicó en un 90% de las cirugías realizadas en EEUU contra el cáncer de mama hasta 1970. Dado el gran prestigio de Halsted y las prácticas médicas de la época, fue aplicado sin llevar a cabo ensayos clínicos que probasen la eficacia del método frente a otros menos radicales. Cuando se hizo, se comprobó que cuando el cáncer ya estaba extendido, la mastectomía radical era inútil, y cuando estaba localizado, una cirugía limitada y mucho menos dañina era igual de efectiva
Peyton Rous descubrió hace más de un siglo que un virus podía causar cáncer en gallinas convirtiéndolo también en una enfermedad contagiosa. El virus fue bautizado como RSV (Virus del Sarcoma de Rous). Pese a que durante mucho tiempo se pensó que el cáncer lo podían causar infecciones, son solo unos pocos los tipos de cáncer provocados por virus. Sin embargo, el estudio de los retrovirus que causan tumores ha llevado a muchos descubrimientos sobre la biología del cáncer, uno de ellos el descubrimiento de alguno de los primeros oncogenes, los genes responsables de que una célula normal se transforme en una cancerígena.
Investigadores de la Universidad de Tokyo inducen por primera vez el cáncer a animales de laboratorio aplicando alquitrán sobre la piel de conejos. El método abrió el camino a formas de investigación modernas y fue empleado posteriormente para demostrar el efecto carcinógeno del tabaco. En un principio, las compañías tabacaleras trataron de desprestigiar los experimentos señalando a que se hacían con ratones.
Gordon Ide y sus colaboradores estudiaron el crecimiento de los vasos sanguíneos en torno a tejido tumoral trasplantado en el oído de un conejo. Observaron que el tumor crecía con fuerza y que a su alrededor se creaba una compleja red vascular. Esto les hizo plantear la posibilidad de que los tumores segregasen una sustancia que hiciese crecer a su alrededor vasos sanguíneos que les alimentasen para seguir creciendo sin control.
Durante un ataque aéreo alemán sobre la ciudad italiana de Bari, las bombas hicieron saltar por los aires el barco John Harvey de la armada de EEUU. En sus bodegas llevaba una carga secreta de gas mostaza que se dispersó por el puerto de la ciudad y afectó a más de mil personas. Stewart Francis Alexander, un militar experto en química bélica, llegó poco después para investigar los efectos de la intoxicación. Las autopsias de las víctimas mostraron que el gas mostaza aniquilaba la capacidad de división de ciertos tipos de células cuya naturaleza era dividirse con rapidez. Este hallazgo hizo que se plantease la posibilidad de emplear esa capacidad para combatir la división de ciertos tipos de células descontroladas que provocan el cáncer.
Sidney Farber, un médico en la Escuela de Medicina de Harvard, descubrió que el ácido fólico, un tipo de vitamina que se encuentra en frutas u hortalizas, aceleraba el desarrollo de la leucemia linfoblástica aguda en los niños. Farber probó con ellos la aminopterina, un antagonista del ácido fólico que fue capaz de detener la proliferación de las células malignas. Aunque las primeras remisiones no fueron duraderas, demostraron del potencial de tratamientos de quimioterapia con estos productos.